De nouvelles recherches israéliennes pourraient ouvrir la voie à des médicaments qui « coupent l’interrupteur de la faim » dans le cerveau humain avec des effets secondaires minimes, selon les scientifiques.
Un récepteur dans le cerveau, la mélanocortine 4 (MC4), est connu pour contrôler l’envie de manger. Il a été surnommé «l’interrupteur de la faim».
On pense qu’un dysfonctionnement génétiquement héréditaire de ce récepteur est la cause la plus fréquente d’obésité déclenchée par une mutation génétique unique, affectant environ 5% de l’obésité infantile précoce.
Maintenant, des chercheurs de l’Institut Weizmann des sciences ont mené des recherches qui, selon eux, pourraient faciliter la manipulation du récepteur chez les personnes atteintes d’une telle mutation.
Ils disent qu’il pourrait même être utilisé pour aider les personnes qui n’ont pas de maladie génétique qui a un impact direct sur le MC4 dans leurs efforts pour perdre du poids, en traitant le récepteur comme un interrupteur « prioritaire ». Lorsqu’il est «éteint», disent-ils, il pourrait supprimer la faim régulière.
Leurs recherches ont consisté à construire un modèle 3D détaillé du récepteur, donnant un aperçu sans précédent de son fonctionnement, dans une étude évaluée par des pairs publiée jeudi dans la revue Science.
« C’est un interrupteur activé par une hormone que notre corps sécrète, qui peut être activé et désactivé », a déclaré le Dr Moran Shalev-Benami de l’Institut Weizmann. « Nous avons montré exactement à quoi il ressemble et décrit tous ses détails moléculaires. »
Les sociétés pharmaceutiques se sont efforcées de fabriquer des médicaments qui manipulent le MC4, mais comme elles le font avec une connaissance limitée du fonctionnement du récepteur, les médicaments semblent se lier à plusieurs récepteurs et affecter d’autres aspects du cerveau et du corps, provoquant des effets secondaires.
Le premier médicament de ce type, setmelanotide – vendu sous le nom de marque Imcivree – a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en novembre pour la gestion chronique du poids, mais les effets secondaires signalés comprenaient des érections péniennes spontanées chez les hommes et des réactions sexuelles indésirables chez les femmes, comme ainsi que la dépression et les idées suicidaires. Il y avait aussi des cas de nausées, de diarrhée et de douleurs abdominales.
« Maintenant que nous connaissons les détails moléculaires précis du changement, nous pouvons l’utiliser pour le cibler très précisément et concevoir des médicaments qui peuvent éviter certains des effets secondaires rencontrés avec ce premier médicament », a déclaré Shalev-Benami.
Son laboratoire du département de biologie chimique et structurale de Weizmann a mené l’étude, qui consistait à observer en détail l’impact du setmélanotide, avec des scientifiques de l’Université hébraïque de Jérusalem et de l’Université Queen Mary de Londres.
L’étude a commencé après que Hadar Israel, un étudiant en médecine de l’Université hébraïque poursuivant des études de doctorat sur les mécanismes de l’obésité, ait entendu parler d’une famille dans laquelle au moins huit membres, qui avaient tous constamment faim, étaient gravement obèses. La plupart d’entre eux avaient un indice de masse corporelle supérieur à 70, soit environ le triple de la norme.
Israel a été frappé par le fait que le sort de la famille était dû à une seule mutation qui s’est produite dans la famille – une affectant le récepteur MC4 – et a demandé si de nouvelles avancées dans l’imagerie des spécimens biologiques pourraient donner un aperçu du fonctionnement du récepteur.
Ses superviseurs ont contacté Shalev-Benami, qui a décidé de lancer une étude sur la structure de MC4, invitant Israel à rejoindre son laboratoire en tant que scientifique invité. Ils ont isolé de grandes quantités de récepteurs MC4 purs des membranes cellulaires et déterminé sa structure 3D à l’aide de la microscopie électronique cryogénique, une technique d’imagerie réalisée à très basse température.
Shalev-Benami a déclaré que la première priorité était d’aider les personnes atteintes de maladies génétiques affectant directement le MC4, mais a déclaré que les progrès pourraient bien aider d’autres personnes essayant de suivre un régime. Elle a commenté: « Si nous pouvons nous débarrasser des effets secondaires et manipuler ce récepteur sans interférer avec d’autres récepteurs et provoquer des effets secondaires, cela pourrait aider la population générale des personnes aux prises avec une perte de poids. »
